Das Forschungsteam unter der Leitung von Tatiana Petrova, ordentliche Professorin an der Fakultät für Biologie und Medizin (FBM) der Universität Lausanne berichten, dass durch Chemotherapie verursachte Schäden an der Darmschleimhaut die Nährstoffverfügbarkeit für Darmbakterien verändert, die Zusammensetzung der Mikrobiota umgestaltet und die Produktion von Indol-3-Propionsäure (IPA), einem aus Tryptophan gewonnenen mikrobiellen Metaboliten, erhöht.
Anstatt lokal zu wirken, fungiert IPA als systemischer Botenstoff. Es wandert vom Darm ins Knochenmark, wo es die Produktion von Immunzellen neu programmiert. Erhöhte IPA-Spiegel verändern die Myelopoese und verringern die Bildung immunsuppressiver Monozyten, die die Immunflucht und metastatisches Wachstum begünstigen.
„Wir waren überrascht, wie eine Nebenwirkung, die oft als Kollateralschaden der Chemotherapie betrachtet wird, eine derart strukturierte systemische Reaktion auslösen kann. Durch die Umgestaltung der Darmmikrobiota löst die Chemotherapie eine Kaskade von Ereignissen aus, die das Immunsystem neu programmiert und den Körper weniger empfänglich für Metastasen macht“, sagt Ludivine Bersier, Erstautorin der Studie.
Diese Umgestaltung des Immunsystems verstärkt die Aktivität von T-Zellen und verändert die Immuninteraktionen in metastatischen Nischen, insbesondere in der Leber. In präklinischen Modellen führte dies zu einem metastasenresistenten Zustand.
Die experimentellen Ergebnisse spiegeln sich auch bei Patientinnen und Patienten wider. Die klinische Relevanz wird durch Patientendaten belegt, die in Zusammenarbeit mit Dr. Thibaud Koessler (Universitätsspitäler Genf, HUG) erhoben wurden. Bei Patientinnen und Patienten mit Darmkrebs sind höhere zirkulierende IPA-Spiegel im Blut nach einer Chemotherapie mit niedrigeren Monozytenwerten verbunden – ein Merkmal, das mit verbesserten Überlebenschancen assoziiert ist.
„Diese Arbeit zeigt, dass die Auswirkungen der Chemotherapie weit über den Tumor selbst hinausreichen. Durch die Entdeckung einer funktionellen Achse, die den Darm, das Knochenmark und die Metastasen verbindet, zeigen wir systemische Mechanismen auf, die genutzt werden könnten, um das Fortschreiten der Metastasierung nachhaltig zu begrenzen“, sagt Tatiana Petrova, korrespondierende Autorin der Studie.
Diese Forschung wurde von mehreren Förderinstitutionen unterstützt, darunter der Schweizerische Nationalfonds und die Stiftung Krebsforschung Schweiz. Ein ISREC Foundation Tandem-Grant unterstützte die enge Zusammenarbeit zwischen klinischer und grundlagenwissenschaftlicher Forschung, geleitet an der Universität Lausanne von Prof. Tatiana Petrova und Dr. Thibaud Koessler am HUG. Das Projekt geht davon aus, dass Chemotherapie eine Form biologisches „Gedächtnis“ induzieren kann, das durch aus dem Darmmikrobiom stammende Metaboliten vermittelt wird, die das Wachstum von Metastasen dauerhaft hemmen.
Zusammen zeigen diese Ergebnisse eine bisher unterschätzte Achse zwischen Darm, Knochenmark und Lebermetastasen auf, über die die Chemotherapie nachhaltige systemische Wirkungen entfalten kann, und eröffnen so neue Wege, um aus der Mikrobiota stammende Metaboliten als adjuvante Strategien zur Begrenzung von Metastasen zu nutzen.
Text: Carine Dournes Söhnlein, Centre hospitalier universitaire Vaudois
Medienmitteilung:Chemotherapy rewires gut bacteria to curb metastasis | EurekAlert!
Projektnummer: KFS-4895-08-2019, MD-PhD-5089-06-2020