Theoretisch spricht viel dafür, Immun- und Strahlentherapie miteinander zu kombinieren. Doch bisher hat sich dieser Ansatz in der klinischen Praxis nur teilweise bewährt. Nun erklärt ein Forschungsprojekt, woran das liegt. Und was man ändern müsste, damit die Bestrahlung als eine Art Impfung gegen den Krebs wirken kann.
Gut die Hälfte aller Krebspatientinnen und -patienten erhalten im Verlauf ihrer Behandlung eine Bestrahlung. Das Ziel ist, die Tumorzellen mit den hochenergetischen Strahlen abzutöten. Dass dabei aus den absterbenden Krebszellen Moleküle in die Umgebung des Tumors gelangen, die das körpereigene Immunsystem stimulieren, hat ein Wissenschaftler bereits in den 1950er-Jahren beschrieben. Er beobachtete, dass die Strahlentherapie bei einigen Patientinnen und Patienten ähnlich wie eine Impfung gegen ihren Krebs wirkte. Doch leider treten solche Fälle nur sehr selten auf. Deshalb blieb das Interesse an diesem Befund lange Zeit gering.
Das änderte sich, als vor 14 Jahren die ersten immuntherapeutischen Arzneimittel, die sogenannten Immun-Checkpoint-Blocker, ihren Weg in die Klinik fanden. Die Wirkung dieser Medikamente wird oft als «Lösen der Handbremse» umschrieben. Sie besetzen – oder blockieren – eine Kontaktstelle auf den Immunzellen, an der sonst Krebszellen andocken, um den Immunzellen mitzuteilen, dass sie inaktiv bleiben sollen. Ist die Kontaktstelle blockiert, können die Krebszellen keinen Einfluss ausüben und die Immunzellen gehen gegen sie vor. Die Wissenschaft ging davon aus, dass es mit diesen neuen Medikamenten gelingen müsste, den immunstimulierenden Effekt der Bestrahlung öfter – also bei einer grösseren Anzahl von Patientinnen und Patienten – zur Geltung zu bringen.
Tatsächlich brachten zahlreiche Versuche im Labor «nicht nur ermutigende Ergebnisse, sondern auch überzeugende mechanistische Erklärungen für die Wirkungsweise der kombinierten Behandlung» hervor, sagt Martin Pruschy, Leiter der Forschungsgruppe Radiobiologie am Universitätsspital Zürich. Allerdings: «Bisher ist es nur teilweise gelungen, die vielversprechenden ersten Forschungserfolge in die klinische Praxis zu übertragen», fährt er fort. In einem von der Stiftung Krebsforschung Schweiz geförderten Projekt haben Pruschy und sein Team nun eine mögliche Erklärung dafür gefunden.
Heute werden mit dem Tumor auch nahegelegene Lymphknoten mitbestrahlt, die möglicherweise von Tumorzellen befallen sind. «Das tönt zwar sinnvoll, stellt aber auch ein Problem dar», sagt Pruschy. Denn Lymphknoten sind zentrale Schaltstellen des Abwehrsystems. In diesen Strukturen tauschen sich Immunzellen aus, damit einige von ihnen zu aktivierten Abwehrzellen heranreifen können. Zerstört man die Lymphknoten bevor sie die Signale der absterbenden Krebszellen verarbeiten können, nimmt man dem Immunsystem gewissermassen die Möglichkeit, von der Bestrahlung zu lernen. «Der Impfeffekt der Strahlentherapie geht verloren», sagt Pruschy.
Sein Team hat in mehrjähriger Arbeit eine Plattform für die bildgesteuerte Bestrahlung von Mäusen entwickelt. «Damit können wir hochpräzise einzelne Lymphknoten bestrahlen oder auslassen», sagt Pruschy. In ihren Versuchen führte die kombinierte Wirkung von Immun-Checkpoint-Blockern und einer auf den Tumor beschränkten Bestrahlung in sieben von neun Mäusen zum Verschwinden des Tumors. Zum Vergleich: In den anderen Gruppen – die entweder nur die Immun-Checkpoint-Blocker erhielten oder eine Kombinationsbehandlung mit einer Bestrahlung, bei der auch die Lymphknoten mitbestrahlt wurden – verschwand kein einziger Tumor.
Im Gespräch stellt Pruschy klar, dass in der klinischen Praxis keinesfalls auf die Bestrahlung der Lymphknoten verzichtet werden sollte. Denn gerade in diesen Knoten nisten sich manchmal Ableger ein. Was aber, wenn die Lymphknoten erst einige Tage nach der Bestrahlung des Tumors bestrahlt würden? Hätte das Immunsystem dann genügend Zeit, auf die Signale zu reagieren, die von der Bestrahlung des Tumors ausgehen? In Versuchen mit Mäusen hat dieser Ansatz gut funktioniert. Bestrahlten die Forschenden die Lymphknoten zwei Tage nach dem Tumor, verschwand der Tumor in fünf von 13 Mäusen. Nach einer längeren Pause von einer Woche konnten die Forschenden sechs von acht Mäusen heilen.
In weiteren Untersuchungen brachte das Team um Pruschy ans Licht, dass die Zerstörung der Lymphknoten die Orientierung der Immunzellen beeinträchtigt. Hier holt Pruschy aus. Er spricht von einem Reifungszyklus, der damit beginnt, dass spezifische Zellen des Immunsystems zunächst mit dem bestrahlten Tumor in Kontakt kommen. Danach müssen sie – beladen mit den Signalen der absterbenden Krebszellen – ihren Weg zu nahegelegenen Lymphknoten finden, wo sie mit anderen Immunzellen wechselwirken. Diese reifen dadurch zu aktivierten Abwehrzellen heran, vermehren sich und schwärmen in den Körper aus, um gezielt Krebszellen zu bekämpfen.
Intakte Lymphknoten schütten ständig Moleküle aus, die mit zunehmendem Abstand vom Lymphknoten immer seltener vorkommen. Die Konzentration dieser Moleküle dient den Immunzellen als Wegweiser, dem sie nur zu folgen brauchen. Doch bestrahlte Lymphknoten sind nicht mehr in der Lage, ihre wegweisenden Moleküle auszuscheiden. Dadurch verlieren die Immunzellen ihre Orientierung. Sie wissen nicht mehr, wohin sie mit den Signalen, die sie aus dem bestrahlten Tumor aufgelesen haben, wandern müssen. Die Resultate von Pruschys Team legen nahe, mit der Bestrahlung der Lymphknoten zuzuwarten, damit das Immunsystem den Reifungszyklus abschliessen kann.
«Rein technisch wäre unser Vorschlag sehr einfach umzusetzen», sagt Pruschy. Die Patientinnen und Patienten müssten einige Tage nach der Bestrahlung des Tumors nochmals ins Spital, um die Lymphknoten nachzubestrahlen. «Das wäre wohl vertretbar», meint Pruschy. Doch vorerst gilt es in klinischen Studien zu klären, ob sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen. Es steht noch einiges an Arbeit an, bevor sich die hier gesammelten Argumente für eine verzögerte Bestrahlung einlösen und verwirklichen lassen.
Projekt-Nummer: KFS-5301-02-2021
