Genau hier setzte ein Teil des Forschungsprojektes an: Wenn der Ursprung unbekannt bleibt, müssen andere Wege gefunden werden, um den Tumor besser zu verstehen. Prof. Chantal Pauli und ihr Team am Universitätsspital Zürich analysierten dafür genomische Daten von unterschiedlichen CUP-Patientinnen und -Patienten. Dabei bestätigte sich: CUP ist keine einheitliche Erkrankung. Vielmehr lassen sich verschiedene Untergruppen unterscheiden, die bekannten Tumorarten in ihren genetischen Eigenschaften ähneln.
Das bedeutet: Auch wenn der Ursprung klinisch nicht bestimmt werden kann, geben diese genetischen Muster wichtige Hinweise darauf, wie sich ein Tumor verhält, und welche Therapien infrage kommen könnten.
Prof. Pauli ist Pathologin und eine Expertin in der diagnostischen Aufarbeitung des CUP-Syndroms und ihre Erfahrungen flossen in aktualisierte diagnostische Empfehlungen ein (ESMO Clinical Practice Guideline, 2023, Oncopedia Guidlines).
Tumor-Organoide: Medikamente am Modell testen
Genetische Daten allein beantworten jedoch noch nicht die entscheidende Frage: Welches Medikament wirkt tatsächlich?
Um das besser beurteilen zu können, etablierte die Forschungsgruppe sogenannte Tumor-Organoide von CUP-Patientinnen und -Patienten. Diese dreidimensionalen Zellmodelle werden aus Tumorgewebe im Labor gezüchtet und entsprechen vielfachen kleinen Kopien. Sie bilden wichtige Eigenschaften des ursprünglichen Tumors nach und erlauben es, verschiedene Medikamente systematisch zu testen.
Diese CUP-Tumor-Organoide wurden genomisch, transkriptionell und auf Proteinebene genau charakterisiert und mit Tumor-Organoiden mit bekanntem Ursprung verglichen. Dabei zeigte sich, dass manche CUP-Tumore Ähnlichkeiten mit bekannten Krebsarten aufweisen. Eine gewisse Ähnlichkeit finden sich auch im Ansprechen auf Medikamenten. Hier konnte jedoch auch gezeigt werden, dass CUP-Tumore eine grössere Heterogenität (d.h. Vielfalt) zeigen und eine individualisierte Therapie notwendig wäre. Solche Ergebnisse helfen, die Erkrankung genauer einzuordnen – nicht nur aufgrund von molekularen Analysen, sondern auch anhand des tatsächlichen Ansprechens auf Medikamente. CUP ist damit weniger eine einheitliche Diagnose, sondern eine Gruppe unterschiedlicher Tumore.
Zudem fand Prof. Pauli mit ihrem Team Hinweise auf eine Schwachstelle in der DNA-Reparatur einzelner CUP-Tumore. Wenn ein wichtiger Reparaturmechanismus nicht richtig funktioniert, können bestimmte zielgerichtete Medikamente besonders gut wirken. Solche Ansätze werden bereits bei anderen Krebsarten eingesetzt und könnten künftig auch für ausgewählte CUP-Patientinnen und -Patienten relevant sein.
Bedeutung für Patientinnen und Patienten
Das Projekt trägt dazu bei, CUP besser zu verstehen und genauer einzuordnen. Statt ausschliesslich auf eine Standardtherapie zu setzen, rückt die individuelle Biologie des Tumors stärker in den Mittelpunkt.
Als nächster Schritt plant die Forschungsgruppe, zusätzliche Medikamentenkombinationen zu testen und die Analysen weiter zu vertiefen. Langfristig könnten solche Ansätze helfen, Therapien gezielter auszuwählen und besser auf einzelne Patientinnen und Patienten abzustimmen. Zwar sind weitere Studien notwendig, doch die Ergebnisse schaffen eine wichtige Grundlage für künftige Behandlungsstrategien.
Projekt-Nummer: KFS-5270-02-2021
Das Projekt wird von der Krebsforschung Schweiz in Zusammenarbeit mit Förderstiftungen ermöglicht. Namentlich erwähnen dürfen wir Candriam, die Isaac Dreyfus-Bernheim Stiftung und die Fondation Marie & René.
