Die Mechanismen, die das Metastasierungspotenzial von Tumorzellen steuern, sind weitgehend unbekannt. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universität Genf identifizierten anhand von Zellen von Dickdarmtumoren zunächst Kriterien, die das Risiko einer Metastasierung beeinflussen, und anschliessend Genexpressionssignaturen, mit denen sich die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung abschätzen lässt.
Anschliessend entwickelte das Team ein Tool für künstliche Intelligenz (MangroveGS), das diese Daten mit bisher unerreichter Zuverlässigkeit in Vorhersagen für zahlreiche Krebsarten umwandeln konnte. Diese Ergebnisse, die in Cell Reports veröffentlicht wurden, ebnen den Weg für eine präzisere Behandlung und die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele.
«Die Entstehung von Krebs wird häufig auf ’’anarchische Zellen’’ zurückgeführt.», erklärt Ariel Ruiz i Altaba, ordentlicher Professor am Departement für genetische und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf, der die Arbeit leitete. «Allerdings muss man Krebs eher als eine fehlgeleitete Form der Entwicklung verstehen.» Tatsächlich werden unter dem Einfluss genetischer und epigenetischer Veränderungen Programme, die während der Entwicklung des Organismus und des Gewebes unterdrückt wurden, wieder zum Leben erweckt und führen zur Entstehung eines Tumors.
Krebs ist also keineswegs ein anarchischer Unfall, sondern folgt einem geordneten Programm. «Es geht also darum, die Schlüssel zu finden, um seine Logik und seine Form zu verstehen. Und im Falle von Metastasen darum, die Merkmale der Zellen zu identifizieren, die sich vom Tumor trennen, um an anderer Stelle im Körper einen neuen zu bilden.»
«Nach dem Training erreichte das Modell eine Genauigkeit von fast 80% bei der Vorhersage des Auftretens von Metastasen und Rezidiven bei Darmkrebs.»
Aufspüren von metastatischen Zellen
Metastasen sind nach wie vor die häufigste Todesursache bei den meisten Krebsarten, insbesondere bei Darm-, Brust- und Lungenkrebs. Das erste nachweisbare Anzeichen für einen metastatischen Prozess ist derzeit das Vorhandensein von zirkulierenden Tumorzellen im Blut oder im Lymphsystem. Dann ist es jedoch bereits zu spät, um ihre Ausbreitung zu verhindern. Zudem, auch wenn die Mutationen, die zur Entstehung der ursprünglichen Tumore führen, gut verstanden sind, lässt sich durch keine einzelne genetische Veränderung erklären, warum im Allgemeinen manche Zellen wandern und andere nicht.
«Die Schwierigkeit besteht darin, die komplette molekulare Identität einer Zelle – in eine Analyser, die sie zerstört - aufzuschlüsseln und gleichzeitig ihre Funktion zu beobachten, was voraussetzt, wofür sie am Leben bleiben muss», erklärt Professor Ruiz i Altaba.
«Dazu haben wir Tumorzellen isoliert, geklont und gezüchtet», fügt Arwen Conod hinzu, Oberassistentin im Departement für genetische und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf und Co-Erstautorin der Studie. «Diese Klone wurden anschliessend in vitro und in einem Mausmodell untersucht, um ihre Fähigkeit, durch einen echten biologischen Filter zu wandern und Metastasen zu erzeugen, zu beobachten.»
Die Analyse der Expression von mehreren hundert Genen, die bei etwa 30 Klonen aus zwei primären Dickdarmtumoren durchgeführt wurde, ermöglichte die Identifizierung von Gradienten der Genexpression, die eng mit ihrem Migrationspotenzial verbunden sind. In diesem Zusammenhang hängt die genaue Einschätzung des Metastasierungspotenzials nicht vom Profil einer einzelnen Zelle ab, sondern von der Summe der Wechselwirkungen zwischen verwandten Krebszellen, die ein Ganzes bilden.
Ein ultra-zuverlässiger Vorhersage-Algorithmus
Die gewonnen Genexpressionssignaturen wurden in ein vom Genfer Team entwickeltes Modell der künstlichen Intelligenz integriert. «Die grosse Neuheit unseres Tools namens ’’Mangrove Gene Signatures’’ oder ’’MangroveGS’’ besteht darin, dass es Dutzende oder sogar Hunderte von Gensignaturen auswertet. Das macht es besonders widerstandsfähig gegen individuelle Variationen», erklärt Aravind Srinivasan, Assistent im Department für genetische und Entwicklungsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf und Co-Erstautor dieser Studie.
Nach dem Training erreichte das Modell eine Genauigkeit von fast 80% bei der Vorhersage des Auftretens von Metastasen und Rezidiven bei Darmkrebs, ein Ergebnis, das weit über dem bereits vorhandener Werkzeugen liegt. Darüber hinaus können die vom Darmkrebs abgeleiteten Signaturen auch das Metastasierungspotenzial anderer Krebsarten wie Magen-, Lungen- oder Brustkrebs vorhersagen.
Ein wichtiger Schritt für Klinik und Forschung
Dank MangroveGS genügen Proben des Tumors: Die Zellen können im Krankenhaus analysiert und ihre RNA sequenziert werden, anschliessend wird der Metastasierungsrisikowert über ein verschlüsseltes Mangrove-Portal, das für die Auswertung anonymisierter Daten zuständig ist, umgehend an Onkologen sowie Patientinnen und Patienten übermittelt.
«Diese Informationen werden dazu beitragen, eine Überbehandlung von Patientinnen und Patienten mit niedrigem Risiko zu vermeiden, Nebenwirkungen und unnötige Kosten zu reduzieren und gleichzeitig die Überwachung und Behandlung von derjeningen mit hohem Risiko zu intensivieren», fügt Ariel Ruiz i Altaba hinzu.
«Sie bietet zudem die Möglichkeit, die Auswahl der Teilnehmerinnen und Teilnehmer an klinischen Studien zu optimieren, wodurch die Anzahl der benötigten Freiwilligen verringert, die statistische Aussagekraft der Studien erhöht und ein therapeutischer Nutzen für die Patientinnen und Patienten erzielt wird, die ihn am dringendsten benötigen.»
Diese Arbeit wurde unter anderem mit der Unterstützung des Schweizerischen Nationalfonds (SNF), der Stiftung Krebsforschung Schweiz und des DIP des Staates Genf durchgeführt.
Weitere Informationen
- Originale Medienmitteilung: KI zur Vorhersage des Metastasenrisikos bei Krebs (Französisch oder Englisch)
- Publikation: Emergence of high-metastatic potentials and prediction of recurrence and metastasis
Projektnummer: KFS-4965-02-2020