Auch die Zellen des Immunsystems folgen einer inneren Uhr. Die wirksamsten Abwehrreaktionen stellen sie gleich nach dem Aufwachen auf die Beine. Diese Erkenntnisse könnten schon bald in die klinische Praxis einfliessen und die Behandlung von Krebspatientinnen und -patienten verbessern.
Das Experiment ist denkbar einfach. Und schnell erklärt: Die Forschenden um Christoph Scheiermann von der Universität Genf haben Mäusen über den Tag verteilt zu verschiedenen Zeitpunkten Krebszellen gespritzt. Nach zwei Wochen beobachteten sie, dass unterschiedlich grosse Tumore heranwuchsen. Mäuse, die morgens mit Krebszellen versetzt wurden, entwickelten doppelt so grosse Tumore wie Mäuse, denen die Krebszellen nachmittags gespritzt wurden. Wie erklärt sich Scheiermann diese erstaunlichen Resultate? «Mäuse sind nachtaktiv. Sie wachen auf, wenn es dunkel wird», sagt er. «Dann fahren sie ihr Immunsystem hoch.»
Intuitiv – und aus evolutionsbiologischer Sicht – ergibt das Sinn. Denn nach dem Aufwachen beginnt die Phase, in der sich die Mäuse bewegen und zum Beispiel Nahrung oder Partner für die Zeugung von Nachkommen suchen. Die Wahrscheinlichkeit, dabei Krankheitserregern zu begegnen, ist erhöht. Es lohnt es sich also, auch die Abwehrbereitschaft zu erhöhen. Mit ihren Arbeiten haben Scheiermann und sein Team aufgeschlüsselt, dass die auf den Tag-Nacht-Rhythmus abgestimmte innere Uhr vor allem das Verhalten von zwei verschiedenen Arten von Immunzellen steuert: Das Verhalten von dendritischen Zellen und das von sogenannten zytotoxischen T-Zellen.
Die dendritischen Zellen sind die Spürhunde des Immunsystems. Während der Wachphase durchsuchen sie den Körper nach Bedrohungen. In der Schlafphase dagegen wandern sie in nahegelegene Lymphknoten und tauschen sich dort mit anderen Immunzellen aus. Haben die dendritischen Zellen etwas Verdächtiges gefunden, veranlassen sie eine Vermehrung der zytotoxischen T-Zellen, um die Gefahr zu bekämpfen. «Wir haben gezeigt, dass auch die Vermehrung und Mobilität der zytotoxischen T-Zellen im Tagesverlauf deutlichen Schwankungen unterliegt», sagt Scheiermann.
Für diesen Nachweis hat sein Team wiederum während zwei Wochen Tumore in Mäusen wachsen lassen. Und dann die Tumore an verschiedenen, über den Tag verteilten Zeitpunkten entnommen. Die am Abend – also zu Beginn der Wachphase – entnommenen Tumore enthielten doppelt so viele in den Tumor eingewanderte T-Zellen wie die morgens entnommenen Tumore. In weiteren Untersuchungen brachten die Forschenden um Scheiermann viele wichtige Erkenntnisse ans Licht, die sich auf die aktuell in der Klinik verwendeten immuntherapeutischen Methoden beziehen. Alle Ergebnisse weisen in die gleiche Richtung.
Egal, ob die Forschenden Impfungen gegen Krebs, gentechnisch veränderte T-Zellen oder auch die sogenannten Immun-Checkpoint-Blocker analysierten – alle immuntherapeutischen Methoden wirkten um die Zeit des Aufwachens am besten. Das gilt nicht nur für die Versuche an Mäusen. Scheiermann und sein Team haben denselben Zusammenhang auch in Tumoren von menschlichen Patientinnen und Patienten gefunden. Allerdings sind wir Menschen im Gegensatz zu den Mäusen tagaktiv. Wir wachen morgens auf, dementsprechend erzielten die Behandlungen am Morgen im Durchschnitt bessere Resultate als Behandlungen am Nachmittag.
«Viele immuntherapeutische Medikamente zirkulieren mehrere Wochen lang im Blut», sagt Scheiermann. «Wie kann es sein, dass es so stark auf den Verabreichungszeitpunkt ankommt? Uns fehlt immer noch das Verständnis für grundlegende Mechanismen der Immunantwort.» Doch wenn der Experte für biologische Rhythmen von Oszillationen und Schwankungen spricht, drängt sich dem Zuhörer ein Bild von einer Kinderschaukel auf: Höher hinauf geht es nur, wenn man das Gewicht zur richtigen Zeit nach hinten verschiebt. So ähnlich könnte auch das Abwehrsystem auf externe Reize reagieren. Wer will, dass es stärker schwingt, muss darauf achten, im richtigen Moment zu schubsen.
Scheiermann ist Grundlagenforscher und den ausgeklügelten Mechanismen der inneren Uhr schon seit 15 Jahren auf der Spur. Dass sie auch bei Krebserkrankungen eine wichtige Rolle spielen, haben er und sein Team aber erst vor sechs Jahren gemerkt. «Wir kommen von einer anderen Schiene her», sagt Scheiermann. «Für die Fördergelder sind wir wahnsinnig dankbar, denn ohne die Risikofreudigkeit der Stiftung Krebsforschung Schweiz hätte unser Projekt nicht stattfinden können.» Das Interesse an den Auswirkungen des Tag-Nacht-Rhythmus ist über die letzten Jahre gestiegen, stellt Scheiermann fest. Daran dürften auch die beeindruckenden Ergebnisse beteiligt sein, die er und sein Team veröffentlicht haben.
«Heute hören uns die Klinikerinnen und Kliniker deutlich besser zu», meint Scheiermann. Bis noch vor Kurzem schenkte die Ärzteschaft dem genauen Zeitpunkt, an dem Patientinnen und Patienten Immuntherapeutika erhalten, schlicht keine Beachtung. Heute findet ein Umdenken statt. Die Fachwelt will die Schwankungen nicht mehr vernachlässigen, sondern ausnutzen. Weltweit sind mehrere klinische Studien am Laufen, die den Einfluss der inneren Uhr – und die bessere Wirksamkeit von Immuntherapien in den Morgenstunden – zweifelsfrei belegen möchten. Mit ersten Resultaten rechnet Scheiermann noch in diesem Jahr. Und fügt an: «Hoffentlich profitieren dann auch schon bald mehr Patientinnen und Patienten davon.»