Die Immuntherapie hat die Behandlung von Lungenkrebs revolutioniert, doch bei vielen Patientinnen und Patienten lässt sich nach wie vor kein dauerhaftes Ansprechen erzielen. Forschende, Klinikerinnen und Kliniker suchen daher nach neuen Wegen, das Immunsystem zu nutzen, um Krebs wirksamer zu bekämpfen. Ein vielversprechender Ansatz betrifft die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) – Immunzellen, die Tumorzellen direkt erkennen und zerstören können. Innerhalb von Tumoren werden NK-Zellen jedoch oft beeinträchtigt und verlieren ihre krebsbekämpfende Aktivität. Derzeit gibt es nur begrenzte Erkenntnisse über die funktionelle Vielfalt von NK-Zellen im Tumorgewebe und darüber, inwieweit auf NK-Zellen ausgerichtete Strategien diese Beeinträchtigung überwinden könnten.
Eine neue Karte der Immunlandschaft im Tumor
Nun liefert eine neue Studie von Clara Serger und Kolleginnen und Kollegen aus der Gruppe für Krebsimmunologie unter der Leitung von Prof. Alfred Zippelius, die in Science Immunology veröffentlicht wurde, wichtige neue Erkenntnisse darüber, wie sich NK-Zellen in Lungentumoren verhalten und wie sie therapeutisch reaktiviert werden könnten. Die Forschung wurde im Rahmen eines von der Stiftung Krebsforschung Schweiz unterstützten Forschungsprojekts durchgeführt. Die Arbeit stellt einen bedeutenden Fortschritt im Verständnis dar, warum manche Immunzellen ihre Kampfkraft selbst in der feindlichen Umgebung eines Tumors behalten.
Mithilfe modernster Einzelzell-Sequenzierungstechnologien erstellten die Forschenden eine detaillierte molekulare Karte der NK-Zellen bei unbehandeltem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der häufigsten Form von Lungenkrebs. Durch die Kombination von Genomanalysen mit aus Patientinnen und Patienten gewonnenen Tumormodellen und funktionellen Experimenten identifizierte das Team bisher unbekannte NK-Zellpopulationen innerhalb der Tumoren und deckte auf, wie sich diese Zellen in der Tumormikroumgebung entwickeln und funktionieren.
«Was uns auffiel, war, dass zwei unterschiedliche NK-Zellpopulationen innerhalb der Tumoren trotz deutlicher Anzeichen einer Funktionsstörung unerwarteterweise ein starkes tumorabtötendes Potenzial bewahrten», sagte Dr. Clara Serger, Erstautorin der Studie. Sie entdeckten ausserdem, dass Entzündungssignale im Inneren der Tumoren die NK-Zellen in einen hochaktiven CD39+-Zustand versetzen, der mit starken Immunaktivierungsprogrammen verbunden ist. Vor allem aber zeigte die Studie, dass diese CD39+-NK-Zellen die dominierende tumorabtötende Population bei Lungenkrebs darstellen und besonders gut auf die Blockade des Immun-Checkpoint-Rezeptors NKG2A ansprechen – ein aufstrebendes Ziel für die Immuntherapie, das derzeit in klinischen Studien untersucht wird.
Das Potenzial der NK-Zellen neu überdenken
«Diese Ergebnisse stellen die vorherrschende Ansicht in Frage, dass NK-Zellen in Tumoren lediglich erschöpfte Zuschauer sind», sagte Prof. Alfred Zippelius, leitender Autor der Studie. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass NK-Zellen in Tumoren weitaus dynamischer und therapeutisch relevanter sind als bisher angenommen. Anstatt dauerhaft funktionsunfähig zu sein, behalten bestimmte NK-Zellpopulationen eine starke Antitumoraktivität bei, die potenziell durch eine gezielte Immuntherapie reaktiviert werden kann.
Durch die Erstellung einer detaillierten Übersicht über die Zustände von NK-Zellen bei Lungenkrebs bietet die Studie eine wichtige Grundlage für die Entwicklung von NK-Zell-basierten Therapien der nächsten Generation, die darauf abzielen, die Behandlungsergebnisse für Lungenkrebspatienten zu verbessern.