Den Krebs an der Wurzel packen

Eigentlich grenzt es an ein Wunder, dass aus einer einzigen befruchteten Eizelle ein vollständiger Organismus entstehen kann. Ein Wunder, das sich allerdings mit der Existenz von Stammzellen erklären lässt: biologischen Alleskönnerinnen mit dem Potenzial, sich in so unterschiedliche Zelltypen wie etwa Blut- oder Hirnzellen zu verwandeln. Eine Stammzelle kann zwar weder Sauerstoff transportieren wie die Blutzelle, noch Nervensignale übertragen wie die Hirnzelle – sie ist den Körperzellen also funktionell unterlegen. Doch fällt einmal eine Körperzelle aus, kann nur die Stammzelle für Ersatz sorgen.

Als deshalb Forschende aus Kanada im Jahre 1997 berichteten, dass sie in Versuchen mit Mäusen Blutkrebs-Stammzellen gefunden hätten, von denen die Krankheit auszugehen schien, erregten sie grosses Aufsehen. In den folgenden Jahren förderten verschiedene Forschungsgruppen ans Licht, dass Krebsstammzellen oft auch am Ursprung von soliden Tumoren – also etwa Tumoren im Hirn, in der Brust oder im Dickdarm – zu finden sind.

Revolutionärer Gedanke

Diesen Befunden zufolge kennen Krebszellen – genau wie normale Zellen – eine Art Arbeitsteilung, bei der eine Gruppe von Zellen als Quelle aller anderen Zellen in Erscheinung tritt. Dieser revolutionäre Gedanke wirft viele bisherige Überzeugungen über den Haufen – und wird deshalb noch bis heute mitunter kontrovers diskutiert. Bedeutet er, dass die Ärzte nicht mehr nur gegen eine riesige Anzahl gleichgeschalteter Krebszellen vorgehen, sondern sich vor allem auch auf eine viel kleinere Anzahl von Krebsstammzellen konzentrieren sollten, von denen das Übel ausgeht?

Diese Frage treibt Jörg Huelsken, Krebsstammzellenforscher an der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Lausanne, schon seit mehr als zehn Jahren um. Die gängigen Chemotherapeutika richten gegen Krebsstammzellen nicht viel aus, weil die Stammzellen sich meist in gut geschützten Nischen befinden und weil sie Giftstoffe effizient aus ihrem Zellinneren pumpen können. «Im Vergleich mit normalen Krebszellen sind Krebsstammzellen auch besser darin, Erbgutschäden zu reparieren», sagt Huelsken.

Erneuerungspotenzial verkleinern

Mit seiner Forschungsgruppe verfolgt Huelsken einen Ansatz, der nicht darauf abzielt, die Krebsstammzellen abzutöten, sondern ihr Erneuerungspotenzial zu verkleinern. Auch dieser Ansatz ist von der Biologie der normalen und gesunden Stammzellen inspiriert. Wenn sich jemand beispielsweise an einem Dornengestrüpp verletzt, muss sein Körper für die Heilung der Wunde neue Hautzellen ausbilden. Also beginnen die Stammzellen, sich zu teilen. Bei jeder Zellteilung darf sich aber nur eine der beiden Tochterzellen zu einer Hautzelle entwickeln, die andere Tochterzelle muss die Stammzelleigenschaften der Mutter behalten, weil sonst die nächste Wunde nicht mehr geheilt werden könnte.

Wie die Forschenden um Huelsken herausgefunden haben, vermittelt bei den Stammzellen von Dickdarmtumoren ein bestimmter zellulärer Signalweg die Stammzellidentität: Sind die Gene dieses Signalwegs aktiviert, verharrt die Zelle in ihrem ursprünglichen Zustand. Werden die Gene ausgeschaltet, wird der Signalweg unterbrochen – und die Zelle nimmt ein anderes Schicksal an. Sie beginnt, sich zu verwandeln (oder im Fachjargon: sich zu differenzieren). Erst kürzlich haben Huelsken und seine Mitstreiter in Versuchen an Mäusen gezeigt, dass Tretinoin – oder Vitamin-A-Säure – in der Lage ist, den betreffenden Signalweg zu blockieren und die Stammzellidentität empfindlich zu stören.

Grosser Erfolg bei seltenem Blutkrebs

Tretinoin wird in der Behandlung der so genannten Promyelozytenleukämie (einer seltenen Form von Blutkrebs) schon seit mehr als dreissig Jahren – und mit grossem Erfolg – eingesetzt. Während die Promyelozytenleukämie lange zu den Leukämieformen mit den schlechtesten Prognosen zählte, trägt Tretinoin in Kombination mit anderen Wirkstoffen dazu bei, dass die Therapie nun in 70 bis 80 Prozent der Fälle gelingt. Auch bei der Promyelozytenleukämie beeinflusst das Vitamin-A-Derivat die Differenzierung der Zellen, es sorgt für die Reifung der für das Krankheitsbild charakteristischen Blutvorläuferzellen und stoppt so deren Vermehrung.

Dass sich diese Substanz schon klinisch bewährt habe, sei eigentlich ein Vorteil, meint Huelsken. Die Ärzteschaft habe sich dadurch ein Bild der Wirkungen und Nebenwirkungen von Tretinoin machen können. Doch weil die Substanz schon sehr lange eingesetzt werde, sei ihr Patentschutz inzwischen erloschen. Der pharmazeutischen Industrie fehlt somit der finanzielle Anreiz, um an Huelskens vielversprechenden Resultaten anzuknüpfen – und Tretinoin in teuren klinischen Studien zu testen. «Das bedaure ich, denn mit einer gegen Krebsstammzellen gerichteten Differenzierungstherapie könnte man sich der Wurzel und der Triebkraft des Dickdarmkrebses und vielleicht noch einiger anderer bösartiger Tumoren entledigen», sagt Huelsken.

Projekt-Nummer: KFS-2667-08-2010