Das langfristige Ziel ist klar: eine Behandlung gegen Glioblastome, die tödlichste Form von Hirntumoren. Doch der Weg zum Ziel ist lang und verworren. Er durchläuft mehrere Schlaufen – und nutzt einige überraschende Gemeinsamkeiten von Menschen und Hunden aus.
Es braucht einen langen Atem – und Beharrlichkeit. Im Labor am Institut für Labortierkunde der Universität Zürich geht es um Zellen, die miteinander kommunizieren. Und die (zumindest für Laien) alle genau gleich aussehen. Während der Arbeit blicken die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler tief durch ihre Mikroskope – ohne dabei jedoch ihr klares Ziel aus den Augen zu verlieren: «Wir haben bei unserer Arbeit immer die Patientinnen und Patienten im Kopf», sagt Johannes vom Berg.
Der Neuroimmunologe forscht mit seiner Gruppe an neuen Behandlungsmöglichkeiten für Glioblastome, der häufigsten und aggressivsten Form von Hirntumoren, auf die die Medizin bis heute leider noch keine passende Antwort gefunden hat. Grosse Hoffnungen setzte die Medizin in die so genannten Immuntherapien, die sich nicht gegen die Krebszellen selbst richten, sondern das körpereigene Abwehrsystem stärken und es auf die Bekämpfung der Krebszellen ausrichten. Dass sich diese Hoffnungen bei Glioblastomen bisher nicht erfüllten, liegt auch daran, dass es «im Gehirn zu einer Unterdrückung der Immunreaktion gegen den Tumor kommt», sagt vom Berg.
Im Zentrum seiner Arbeiten, die von der Krebsforschung Schweiz gefördert werden (siehe Kasten), steht ein Molekül namens Interleukin-12, kurz IL-12. Es aktiviert ruhende Immunzellen und spielt bei der Abwehr von so genannten intrazellulären Erregern (wie zum Beispiel Viren) eine entscheidende Rolle. «Wenn IL-12 fehlt, gerät eine Infektion mit solchen Erregern ausser Kontrolle», sagt vom Berg.
Dabei haben die infizierten Zellen mit Krebszellen vor allem eines gemeinsam: «Sie müssen möglichst rasch vom Immunsystem abgetötet werden», erklärt der Forscher. Wie erste Untersuchungen an Mausmodellen gezeigt haben, ist IL-12 tatsächlich in der Lage, eine Entzündung in Gehirntumoren zu verursachen – und damit die erwünschte Vernichtung der Krebszellen einzuleiten, die ansonsten, also ohne IL-12, unterdrückt wird.
Diese vielversprechenden Resultate ebneten in den 1990er-Jahren auch ersten klinischen Versuchen mit diesem Molekül den Weg. Allerdings mussten die Versuche aufgrund der starken Nebenwirkungen, die bei zwei Patienten sogar zum Tod führten, frühzeitig abgebrochen werden. In diesen frühen Studien wurde das IL-12 in eine Vene injiziert – und löste deshalb im ganzen Körper entzündliche Reaktionen aus.
Doch vom Berg und sein Team möchten die Wirkung des Moleküls auf die Umgebung des Tumors begrenzen. Sie haben es deshalb so verändert, «dass es im Gehirn verbleibt und bei einem Übertritt ins Blut schnell abgebaut wird», schreibt vom Berg im Abschlussbericht seines kürzlich beendeten Projekts.
Ihr neues, für die Behandlung von Glioblastomen optimiertes IL-12 haben vom Berg und seine Mitarbeitenden patentieren lassen. Doch bevor sie es in einer klinischen Studie erstmals Menschen verabreichen, müssen sie ihr gentechnisch verändertes Molekül zuerst an Tieren testen. Wer jetzt an Mäuse oder Ratten denkt, liegt bei diesem Projekt falsch. Das Team um vom Berg versucht mit ihrem Wirkstoff krebskranken Hunden zu helfen. «Das fühlt sich gut an», sagt vom Berg.
«Im Gegensatz zu Nutztieren dürfen Hunde – als vierbeinige Begleiter des Menschen – alt werden», fährt er fort. Und mit zunehmendem Alter steige auch bei ihnen das Risiko, an Krebs zu erkranken. Mit ihrer Studie an Hunden, die an Hirntumoren leiden, wollen vom Berg und sein Team gleich zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen: Indem sie den Weg für eine mögliche Behandlungsoption für Hunde bereiten, wollen sie gleichzeitig «eine Vorhersage der Wirksamkeit beim Menschen ermöglichen», erklärt vom Berg.
Die veterinärmedizinische Studie hätte eigentlich in Grossbritannien stattfinden sollen, doch dann machten der Brexit und später auch noch das Coronavirus einen dicken Strich durch diese Rechnung. Doch das Team um vom Berg liess sich dadurch nicht entmutigen und forschte vorerst in eine andere Richtung weiter. Die Forschenden haben die Zeit genutzt, um zu prüfen, welche der sieben schon vorhandenen und für die Behandlung von krebskranken Menschen zugelassenen immuntherapeutischen Medikamente auch bei Hunden wirken. Erstaunlicherweise entfesselt einer dieser so genannten Checkpoint-Blocker auch die Immunzellen von Hunden.
«Damit haben wir ein Medikament identifiziert, das sich für eine Kombinationstherapie mit unserem modifizierten IL-12 eignet», sagt vom Berg. In den letzten beiden Jahren hat er ein Spin-Off-Unternehmen gegründet und auch Kontakte mit Personen am Tierspital Zürich, sowie mit Forschenden in Italien, Spanien und den USA geknüpft, um die Weiterentwicklung von Immuntherapien gegen Hirntumore – sowohl für Hunde als auch für Menschen – voranzutreiben.
Projekt-Nummer: KFS-4146-02-2017
